Rodzaje transplantacji

To, co ogólnie nazywamy przeszczepieniem szpiku trudno zdefiniować jednym zdaniem - jest to złożony proces, na który dziś składają się procedury ściśle ze sobą powiązane i od siebie zależne:

• chemioterapia i naświetlenia do redukcji nowotworu i immunosupresji;
• odzyskanie właściwej hematopoezy i wytworzenie trwałej tolerancji dla komórek dawcy;
• eradykacja resztek komórek nowotworowych przy pomocy komórek T dawcy

Wynika z tego, że generalny cel transplantacji szpiku polega na zbalansowaniu dwóch efektów, w których mają udział limfocyty T dawcy - GvHD i GvL. Komórki T rozwijające się w organizmie dawcy niosą jego specyficzność i w związku z tym mają zdolność rozpoznawania organizmu biorcy jako obcego, co manifestuje się niszczeniem komórek i tkanek gospodarza (GvHD, efekt niekorzystny), w tym komórek leukemicznych (GvL, efekt korzystny). Efekt niekorzystny najczęściej z czasem słabnie dzięki nabywaniu przez organizm biorcy tolerancji dla komórek dawcy. Zapobieganie chorobie GvH ewentualnie drogą usuwania limfocytów T dawcy prowadzi do szybkiej wznowy choroby, gdyż nowotworzone komórki T, a więc już, i jedynie, o specyficzności biorcy nie rozpoznają oczywiście (własnych) komórek leukemicznych uznając je za swoje (Rysunek 5).

RYSUNEK 5. Efekt GVHD versus FTE.

Aktualnie, w Polsce, co roku jedna osoba na każde dziesięć tysięcy zapada na białaczkę lub inną chorobę nowotworową krwi. Nie ma możliwości, niestety, wyprodukowania szpiku poza organizmem ludzkim - do tego potrzebny jest człowiek. Dzięki nowemu szpikowi następuje odtworzenie w organizmie chorego zdrowej tkanki krwiotwórczej według wzoru dawcy.

Rodzaje przeszczepień szpiku.

Wyróżnić można trzy rodzaje przeszczepów: przeszczep autologiczny, syngeniczny i allogeniczny. Terminy te odnoszą się do źródła (dawcy), z którego szpik został uzyskany.

W transplantacjach autologicznych do przeszczepienia stosuje się odpowiednio przygotowany i oczyszczony szpik własny pacjenta. W przypadku przeszczepu syngenicznego (izogenicznego) dawcą szpiku jest identyczny („jednojajowy”) bliźniak. Bliźniacy tacy są, z definicji, perfekcyjnie zgodni w zakresie antygenów tkankowych. Do przeszczepienia allogenicznego wybiera się osobę-dawcę, spokrewnioną lub niespokrewnioną z pacjentem, której szpik jest genetycznie najzgodniejszy ze szpikiem chorego (dawca i biorca szpiku są wtedy zgodni tkankowo).

Wybór rodzaju transplantacji uzależniony jest od rodzaju (rozpoznania) choroby, dostępności dawcy szpiku, od ogólnego stanu chorego, czasu trwania choroby, jej stanu klinicznego (zaostrzenia, remisji, czasu od momentu rozpoznania), współistniejących infekcji, zwłaszcza wirusowych (np. HCV, CMV), oraz wieku chorego. Kwalifikacji do przeszczepu dokonuje Ośrodek Transplantacyjny rozważając również możliwość uzyskania dobrego efektu terapeutycznego innymi metodami leczenia. Kwalifikacja do przeszczepu od dawcy niespokrewnionego i decyzja o poszukiwaniu takiego dawcy powinna być podjęta jak najszybciej.

Należy pamiętać, że magazyny szpiku są magazynami ruchomymi, mającymi swoje odrębne i całkiem różne życia i plany na te życia, a zbieżności celów dawców i biorców są tylko chwilowe - kto inny tę chwilę wyznacza, nie pacjent. Ten jedynie musi się do niej dopasować i - dodatkowo - musi to być okienko remisyjne, w czasie którego przeszczepienie szpiku jest wykonalne.

Transplantacje allogeniczne

Zasadnicze znaczenie dla przyjęcia przeszczepu szpiku allogenicznego, a co za tym idzie, w większości przypadków - wyleczenia pacjenta, ma właściwy dobór dawcy i biorcy w zakresie antygenów HLA. Najskuteczniejsze są przeszczepy od rodzeństwa, w pełni lub częściowo zgodnego w klasie I i II. Całkowita zgodność antygenowa HLA daje najlepsze wyniki przeszczepiania szpiku, gdyż minimalizuje zagrożenie związane z wystąpieniem reakcji przeszczep-przeciw-gospodarzowi. Całkowita zgodność antygenowa do przeszczepu jest możliwa do uzyskania tylko przy wykorzystaniu metod analizujących DNA.

Niestety, dawcę rodzinnego całkowicie lub częściowo zgodnego udaje się dobrać tylko dla 25% pacjentów. Dla pozostałych 75% przypadków, a więc dla chorych, dla których nie ma w najbliższej rodzinie w pełni zgodnego dawcy, brana jest pod uwagę możliwość przeszczepienia szpiku od krewnego różniącego się od chorego jednym antygenem. Brak zgodności w dwóch antygenach bywa w niektórych ośrodkach transplantacyjnych akceptowany, lecz - generalnie - im większa niezgodność, tym częstsze i cięższe są powikłania wywołane chorobą GVHD. W przypadku braku dawcy szpiku wśród najbliższej rodziny pierwszym logicznym krokiem jest antygenowe typowanie dalszych jej członków. Krewni z jednym identycznym haplotypem czasem się znajdują. Prawdopodobieństwo znalezienia w pełni zgodnego dawcy jest większe wtedy, gdy rodzina przez długi okres czasu zamieszkiwała dany rejon o w miarę ustabilizowanej populacji, i w której, w związku z tym, grupy poszukiwanych genów są tam częstsze niż gdzie indziej.

Dla pacjentów, którzy nie mają dawcy rodzinnego, możliwe jest znalezienie dawcy niespokrewnionego, którego antygeny HLA są takie same jak chorego. Szanse na to wynoszą znacznie poniżej 1:20 000. W dużym przybliżeniu wartość tę można nazwać medianą i aby ją zilustrować posłużymy się przykładem z naszego doświadczenia. Otóż w ciągu ostatnich dwóch lat w rejestrze naszym (ALF-MDR) liczącym > 3000 potencjalnych dawców szpiku znaleźliśmy dawców dla 31 chorych, tj. 1/100; z drugiej strony, dla kilkunastu chorych nie znaleźliśmy ani jednego dawcy wśród ponad 9 milionów potencjalnych dawców szpiku zarejestrowanych we wszystkich rejestrach światowych. Są to wartości skrajne – dla większości pacjentów szanse znalezienia dawców szpiku mieszczą się gdzieś między nimi, bliżej jednej bądź drugiej wartości, w zależności od stopnia popularności antygenów chorego (zob. Rozdział: „Strategie doboru dawcy szpiku”).

Transplantacja syngeniczna

Przeszczep szpiku od identycznego bliźniaka wydaje się być idealnym rozwiązaniem z powodu identyczności wszystkich genów, a więc pełnej zgodności tkankowej i brakiem ryzyka wystąpienia choroby GVHD. Tylko niewielki procent ludzi ma jednak takie rodzeństwo. Paradoksalnie jednak, perfekcyjna identyczność stanowić może poważną przeszkodę w leczeniu. Syngeniczne limfocyty T dawcy całkowicie akceptują również i antygeny nowotworowe obecne na resztkowych komórkach zachowanych w organizmie biorcy. Bez stymulacji różnic w antygenach nie może dojść do korzystnego dla pacjenta efektu GVL (przeszczep-przeciwko-białaczce), a w konsekwencji częstość nawrotu choroby jest wyższa u pacjentów po syngenicznej transplantacji niż u pacjentów po transplantacji allogenicznej.

Transplantacja autologiczna

W tym rodzaju transplantacji dawcą i biorcą szpiku jest ta sama osoba: pacjent. Przeszczep autologiczny ma tę samą zaletę co transplantacja syngeniczna - brak ryzyka wystąpienia choroby GVHD, gdyż pacjent jest sam dla siebie jakby identycznym rodzeństwem. Również ryzyko infekcji jest w tym przypadku znacznie mniejsze, gdyż nie są wymagane leki immunosupresyjne (konieczne w allogenicznych transplantacjach szpiku, aby zapobiec chorobie GVHD), a system immunologiczny pacjenta sam z infekcją sobie zwykle radzi. Tym samym okres dochodzenia do zdrowia jest krótszy. Często niestety pacjenci ci narażeni są na nawrót (wznowę) choroby spowodowany zanieczyszczeniem szpiku komórkami nowotworowymi pacjenta i/lub niepełnym jego oczyszczeniem przed przeszczepieniem. Z tych też powodów przeszczep autologiczny jest według nas, ze względu na wyniki, procedurą o wysokim stopniu trudności chociaż technicznie wykonywaną powszechnie.

Dzięki swym zaletom transplantacja autologiczna znalazła zastosowanie w leczeniu białaczek u osób starszych, powyżej 60 roku życia. Ten rodzaj terapii stworzył również nadzieję dla pacjentów chorych na białaczki, którzy nie kwalifikowali się do transplantacji z powodu braku odpowiedniego dawcy szpiku. Jednakże transplantacja autologiczna niesie ze sobą wszystkie wady transplantacji syngenicznej, a głównie braku efektu GVL. Dodatkowo, u niektórych pacjentów szpik i zrąb szpiku ulegają zniszczeniu na skutek stosowanej agresywnej chemioterapii. Dlatego też osłabiony szpik nie jest w stanie funkcjonować prawidłowo, co czyni znacznie trudniejszym, i opóźnionym, lub wręcz niemożliwym proces uzyskania odpowiedniej liczby zdrowych komórek krwiotwórczych, od którego zależy tempo odnowy hematologicznej po przeszczepieniu.

Transplantacja komórek krwiotwórczych krwi obwodowej (PBSC)

Metoda ta stosowana jest zamiast lub równolegle z allogeniczną lub autologiczną transplantacją szpiku. Komórki macierzyste, z których wywodzą się wszystkie rodzaje komórek krwi, przypominają średniej wielkości krwinki białe. Wyliczono, że stanowią one 0.01‰ szpiku (jedna komórka na każde 100 000) i chociaż największe ich stężenie jest właśnie w szpiku, to również znaleźć je można we krwi obwodowej i tam znane są pod nazwą komórek macierzystych krwi obwodowej.

Częstość wyleczeń, jak się wydaje, nie zależy od tego, czy dany ośrodek stosuje do przeszczepów szpik, PBSC, czy obie metody jednocześnie. Metodę tę stosuje się również w transplantacjach allogenicznych. Jej zaletą jest brak konieczności stosowania znieczulenia ogólnego, niezbędnego w czasie pobierania szpiku od dawcy, oraz znacznie szybsza odnowa hematologiczna u chorych po transplantacji PBSC.

Komórki PBSC uzyskuje się w czasie zabiegu zwanego aferezą, czyli w procesie separacji różnych składników krwi. Krew pobierana z żyły ramiennej przepływa przez separator, w którym następuje oddzielenie komórek PBSC od reszty, która wraca do dawcy. Cały proces trwa od 2 do 4 godzin, a pobrań takich można wykonać wiele w ciągu kilku dni. Oddający PBSC otrzymuje przed zabiegiem i w jego trakcie lek zwany „czynnikiem wzrostu” (Neupogen = Filgastrim = G-CSF) w celu zwiększenia liczby komórek PBSC we krwi. Po każdym pobraniu komórki PBSC są zamrażane i przechowywane w ten sam sposób co szpik.